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脊髓肌肉萎缩症

什么是 5q 型脊髓性肌肉萎缩症?

脊髓性肌肉萎缩症 (Spinal Muscular Atrophy,简称SMA),据估计每6,000至10,000新生婴儿中,就有 1人受到影响1,是因遗传疾病导致婴儿死亡的主因2。它是一群由脊髓前角神经细胞 (称为运动神经元) 衰退,导致肌肉无力和萎缩的遗传性神经肌肉疾病。这些神经元调控人体的随意肌肉,影响如爬行、步行、举起手臂、用手握住物体、移动头部和颈部、呼吸和吞咽等等的活动。

最常见的SMA形式是 5q 型脊髓性肌肉萎缩症 (5q Spinal Muscular Atrophy,简称5q-SMA),约占所有SMA病例中95%3,是由位于第五号染色体的运动神经元存活 (Survival Motor Neuron gene 1,简称SMN1) 基因缺失或突变所引起的。 该基因负责制造运动神经元存活(SMN)蛋白,对维持运动神经元健康及正常功能至关重要。 5q-SMA患者因SMN1基因缺陷,没法产生足够SMN蛋白,让运动神经元正常运作,使肌肉无法接收大脑的信号,进而导致骨骼肌进行性萎缩。

还有其它一些形式的SMA不是由SMN1基因的突变所致,它们的形式种类繁多 (例如SMARD伴有呼吸窘迫SMA、远程SMA等等) ,病因和症状有很大的差异,被称为非5q型SMA,而本页以下内容当提及SMA纯粹是指5q-SMA

有何类型和症状1,4

SMA对每个患者所造成的影响都不同,严重程度通常与发病年龄相关。 一般肌肉萎缩呈对称性、下肢较上肢严重且身体近端 (靠近身体主干的肌肉,如肩部,臀部,大腿和上背部肌肉)较远程 (如手和脚) 易受影响。深腱反射减弱,甚至消失也常见。在严重的SMA病例中,吞咽和呼吸功能也会受到影响。SMA患者智力发育及感觉均正常。

根据不同发病年龄及所能达到的最高运动功能(比如独自坐稳、站立或行走),临床上一般将SMA分为4种类型 – 从 I 型到 IV 型(表1)。但需要注意的是,这些“类型”不是严格的类别,即使是同一类型的患者,其病发速度及症状也可有颇大的差异。

1 – SMA 的临床分类

类型病发年龄寿命最高运动功能
类型 I (严重)产前至婴儿6个月大2岁以下无法独立坐稳
类型 II (中级)6-18个月2岁以上坐立,但无法自行走路
类型 III (温和)18个月至17岁成人自行走路
类型 IV (成人)18岁以上正常自行走路

表 1 – SMA 的临床分类

类型 I (严重)
病发年龄︰ 产前至婴儿6个月大
寿命︰2岁以下
最高运动功能︰ 无法独立坐稳
类型 II (中级)
病发年龄︰ 6-18个月
寿命︰2岁以上
最高运动功能︰ 坐立,但无法自行走路
类型 III (温和)
病发年龄︰18个月至17岁
寿命︰成人
最高运动功能︰ 自行走路
类型 IV (成人)
病发年龄︰ 18岁以上
寿命︰ 正常
最高运动功能︰ 自行走路
  • SMA I
    也称为 Werdnig-Hoffman病或严重的婴儿型SMA,是最严重和最常见的形式,占儿童期SMA的50-70%。 一般父母在婴儿出生后的前6个月会注意到婴儿无法独坐,哭声微弱,吞咽和进食困难等最初的症状 (有些婴儿甚至在出生前就被诊断出患有此病)。
    患有SMA I型的婴儿,看起来全身软趴趴,他们的肌肉张力显著低下,肌肉呈现严重无力,仰卧时下肢会呈现像青蛙一样的外翻姿势。患者永远没有独立稳坐,抬起头,翻身或爬行的能力。他们通常有严重吞咽、喂食及呼吸困难,吸入性肺炎是他们死亡的重要成因。脊柱侧凸和舌束颤动是很常见。 SMA I型起病急,病情重,患者一般在2岁前去世。然而,通过使用支持性的方法,例如使用机械吹气排气装置,胃管喂养和无创通气,预期寿命可能大幅延至儿童晚期,甚至成年期。年长的SMA I型儿童也会出现脊柱侧凸(脊柱弯曲)。
  • SMA II 型
    也称为 Dubowitz疾病或中性婴儿SMA。婴儿经常在6-18个月之间出现症状 (尽管在出生后的最初几个月,可能会注意到弱的肌张力)。受影响的婴儿可以独立坐着 (部份患者会随着长大,丧失这种能力),但无法自行走路,肌腱反射减低,甚至消失,会出现远程手震颤。在II型患者中,肺部和喂养问题,以及脊柱侧凸也很常见,但与I型婴儿相比,其病情较轻,且病发较缓慢。SMA II型患者病发速度有很大差异,预期寿命可以从幼儿期到成年期,取决于患者病情的严重程度。
  • SMA III
    也称为 Kugelberg-Welander病。受影响的患者在18个月至17岁之间出现症状。SMA III型儿童能独立行走,尽管其中大约一半,最终会在成年之前失去行走能力。大多数患者随着长大最终走起路来步履蹒跚,会经常摔倒,及从坐姿起立有困难。他们经常有轻微的手指震颤,但儿童时期的喂养和吞咽问题并不常见。部份患者会发展脊柱侧凸,需要支具或手术矫正。与正常人相比,预期寿命没有显著差异。
  • SMA IV
    其特征在于成人时才发病,大多数报道的 SMA IV型病例,都是在30岁后病发 (尽管也有些患者在青少年晚期和成年早期被诊断出来),并且行动能力正常。虚弱是渐进的,首先影响大腿和臀部,然后影响上臂和肩膀。疲劳很普遍,患者经常出现肌疼痛。预期寿命正常,呼吸和吞咽功能很少受到影响。

遗传病因?

SMA是由位于5号染色体上的运动神经元存活 1(SMN1)基因的部分或完全缺失或小突变引起的,该基因负责产生一种很重要的蛋白质,称为运动神经元存活(SMN)蛋白。 SMN蛋白遍布全身,但主要存在于脊髓中。 SMN蛋白在维持称为运动神经元的特化运动神经细胞的正常功能至关重要。这些运动神经元存在于脑干(连接到脊髓的大脑的一部分)和脊髓中,并且将来自大脑和脊髓的信号传递到调控运动和肌肉收缩的骨骼肌。如果没有足够的SMN蛋白,运动神经元就不能保持健康状态,甚至死亡,因此减弱了随意肌肉运动的控制,这反过来导致骨骼肌的虚弱和消耗。最终说话、吞咽、呼吸、坐立和走路的肌肉都会受到影响。

最常见的突变类型,主要为 SMN1基因发生部分或完全缺失 (deletion) 或转换 (conversion) 突变 (共占 95% 的SMA患者)3。在基因转换中,SMN1基因变为类似SMN2基因,其第七外显子中的 ‘C’ 变为 ‘T’。 其余5%的SMA患者只有一个SMN1基因缺乏第七外显子7,但另一个SMN1基因有点子突变3。(图 1.1 ~ 1.3)

SMN1基因有点子突变图片
SMN1基因有点子突变

另一个基因,称为运动神经元存活2(SMN2)基因,具有与SMN1基因相似的结构,但第七外显子中的核苷酸’C’ 变为’T’,仅制造少量(约10 %)5具完整功能的SMN蛋白,只能部分补偿因SMN1基因突变引起的SMN蛋白缺乏。 SMN2基因的数量在正常人中有异,但SMA患者总是携带至少1个SMN2基因1

基因病变携带者
SMA基因病变携带者出现的频率,估计每40-60人中就有1人1。它通过常染色体隐性遗传发生,这意味着SMA患者的父母通常都是基因病变携带者(即是父母各人皆有一个健康的SMN1基因和一个有缺陷的SMN1基因),而孩子因同时继承了来自父母的有缺陷SMN1基因,才有可能罹患SMA。

SMA基因病变携带者一般没有症状,但有缺陷的基因可以遗传给他们的孩子。当夫妻都是基因病变携带者时,每次怀孕都有四分之一的机会率生育SMA婴儿,建议孕前或怀孕初期即安排检查,及后续必要的遗传咨询。

如何诊断1

在临床检查中,怀疑5q-SMA的诊断时,会先进行SMN1基因测试。它涉及抽取血液样本以确定SMN1第七外显子的剂量。若两个SMN1基因都缺失第七外显子,则确认SMA的诊断。如果只有一个SMN1基因缺失第七外显子,则需替另外那个SMN1基因进行全序列分析,以寻基因中的点突变。同时也需进行SMN2 基因剂量测试,从而确定 SMN2 基因套数。

但如果两个SMN1基因都没有缺失第七外显子,则需要考虑其它神经肌肉诊断检测,以鉴别病症。

请参阅附表二有关SMN1基因测试3种可能测试结果的总结。

附表二  替怀疑患有SMA儿童进行的指定基因缺失/复制研究

完整 SMN1
基因套数
结论/需要的进一步诊断测试
0SMN1的两个基因均缺失,确认 5q-SMA的诊断。
1由于只有一个SMN1基因缺失,需要在其余那个SMN1基因进行序列分析,寻找点突变。若基因序列分析结果,显示点突变,将会确认 5q-SMA的诊断。但若基因序列分析结果,显示没有点突变,则未能确认 5q-SMA,需要考虑其他鉴别诊断。
2 或以上由于有2个SMN1基因存在,患上5q-SMA的可能性不大。需要考虑其他鉴别诊断作进一步检测,如肌酸激酶(Creatine Kinase “CK”)水平,肌电图(Electromyography “EMG”),神经传导研究(Nerve Conduction Study “NCS”),在某些情况下,甚至要进行肌肉活检和多基因面板,以鉴别与SMA类似的其它罕见神经肌肉疾病。

有甚么治疗?

2016年12月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准Nusinersen,也称为Spinraza,作为第一种用于治疗SMA的药物。在香港,自2018年4月起,在该药物未完成注册前,本地健康情况稳定的SMA I型病人,透过 Spinraza上市前免费特别用药计划(EAP)接受Nusinersen治疗。 2018年9月,Spinraza正式加入香港卫生署注册的药品清单。由于Spinraza的价格昂贵,香港特区政府正通过关爱基金提供经济援助。在医院管理局下,所有合资格的病人均会获得关爱基金医疗援助计划的支助,而专家小组会定期检讨上述支持治疗计划下的病人进度。

Spinraza,也称为Nusinersen,是一种用于治疗SMA的反义寡核苷酸。目的是通过增加包括外显子7的SMN2mRNA转录物来增加SMN蛋白水平。它通过鞘内注射将药物施用到脊髓周围的脑脊髓液中。最初的研究显示,该药物降低了死亡风险,并帮助SMA I型婴儿和年轻的晚发性SMA II型儿童达到在没有治疗的情况下可能无法达到的儿童运动里程碑和减少呼吸系统并发症,从而使疾病变为比较温和。

护理标准
随着Spinraza治疗的引入,遵循推荐的护理标准以确保病患者保持最佳身体健康状况及减缓并发症产生是极其重要的。

SMA的最佳护理标准家庭指南

SMA疾病严重程度因不同类型而异。因此,护理方针应根据个别患者的健康状况和身体功能水平而作出决定。详情请参阅下面的脊髓肌肉萎缩症给家人的指引 ,其中包含有关下列护理领域最佳护理标准的详细建议(肺部护理,喂食和营养,肌肉骨骼护理,流动性评估和干预)。该指引是根据参加SMA护理标准国际会议的一大批SMA专家制定的脊髓性肌萎缩症护理标准的共识声明编写的(Wang CH et al.Journal of Child Neurol 2007; 22(8):1027至1049年)。
以下两篇论文更发布了最新的护理标准建议 :

  • Mercuri E et al. Neuromuscular Disorder 2018;28:103-115
  • Finkel RS et al. Neuromuscular Disorder 2018;28:197-207

以下摘录部分护理标准建议6

呼吸系统护理
SMA I 型和 II 型儿童的肋间肌(支撑胸壁的肌肉)较弱,使膈肌成为主要的呼吸肌。结果,他们的胸壁和肺部不能得到充分的发育,以致常出现以下的呼吸系统问题 :

  • 咳嗽力微弱,未能有效清除呼吸道中粘液和其他分泌物,从而导致呼吸困难,肺炎甚至肺部衰竭。
  • 睡眠期间呼吸乏力(浅呼吸和快速呼吸)。
  • 喂养和吞咽问题以致食物和液体经常从口腔进入肺部而引起肺炎。
  • 反复感染加剧呼吸肌无力。
  • 呼吸肌无力导致呼吸不足。

呼吸系统问题对大多数SMA  I 型和 II 型及小数 SMA III 型患者构成严重的健康问题,甚至会导致死亡。医生会为患童作定期肺功能评估,如果出现上述呼吸问题,会建议适当的护理方案,其中可能包括:

  • 定期进行胸部物理冶疗,姿势引流,使用咳嗽辅助机器以便清除分泌物或粘液。
  • 常规呼吸练习从而加强呼吸肌。
  • 使用附有 BiPAP的无创呼吸机辅助呼吸。
  • 使用侵入性呼吸护理(仅用于严重病例或仅在医疗急诊中),通过气管插管以提供一个安全的气道;方式有两种, 一种是经口腔 (口腔插管), 另一种是在颈部作一小切口(气管切开术)。
  • 定期完成建议的免疫接种计划,包括每年一次的季节性流感疫苗,以避免可预防的疾病。

胃肠道和营养护理
SMA患者易受由整体肌肉无力引起的胃肠和营养健康问题影响,其中SMA I 型和 II 型尤以为甚。由于他们的下颚和口咽肌肉太弱,增加不完全咀嚼及将食物和液体误吸入气道的风险。 患有SMA的儿童,尤其是没有行动能力的SMA患者,往往难以将食物移动通过胃肠道及经常要使用药物解决便秘问题。由于出现如胃酸倒流、呕吐和腹胀等问题,他们容易感染吸入性肺炎。

早期的咀嚼和喂食问题,可透过进食半固体和浓稠糊状食物,来补偿咀嚼不良,以减少咀嚼的需要 (由于浓稠液体的流动较慢,孩子可以更好地协调吞咽)。适当的膳食纤维和足够的液体摄入量,以降低便秘的机会。他们还应该避免高脂肪饮食,因为食物中的高脂肪含量会延迟胃排空,增加胃食管反流的风险。职业治疗师和物理治疗师可建议喂食时的最佳位置和座位。如果口服吞咽变得不安全或口服食物摄入总是不足以满足营养需要,则需要干预放置饲管以提供必要的营养和水份。这将包括临时鼻胃管(穿过鼻子和喉咙进入胃的管)或更永久的胃造口管(通过腹壁手术放入胃内)。

SMA患儿的生长和营养状况需要定期监测。没有放置饲管的SMA I 型或严重SMA II 型儿童,由于口服摄入不良和饲料耐受性差而倾向于营养不良,体重过轻。另一方面,安置了胃食管的SMA I 型儿童和轻度SMA II 型儿童,往往摄入的剂量超过了他们的营养需要,则容易营养过剩,导致超重甚至肥胖。 SMA患儿的营养管理和护理很复杂,建议由营养师定期进行评估,制定个别患童饮食需求。

骨科护理和康复
SMA患者因腿部和手臂肌肉无力,容易导致关节紧绷 (这种情况称为挛缩)。常规伸展运动、使用站立支架支撑站立、关节活动训练、肌肉活动训练和使用关节矫正器都有助于预防关节挛缩。对于失去走动能力和有限走动能力的患者,通常需要辅助助行器,手动或电动轮椅等康复设备。

髋关节半脱位和脱位,以及足部畸形,在 SMA I 型和 II 型中也很常见。脊柱侧凸除了在SMA I 型和 II 型患者很常见,也可以在较晚期比较严重的SMA III 型患者中发生。及早使用脊柱支具、正确的坐姿以及有足够的头、颈和背部支撑的座椅设备,都能有效减缓脊柱弯曲和骨盆倾斜的快速恶化。如果脊柱侧凸变得严重,可能需要进行矫正性脊柱手术。

正在进行的临床试验?

目前已有数个针对 SMA的新药正在进行临床试验。这包括AveXis公司以一种以血清第 9 型腺病毒(adeno-associated virus serotype 9 vector,AAV9)携带替代SMN1基因疗法临床试验,这种基因疗法是一种一次性静脉注射治疗,对15名症状前SMA患者进行的初步试验,获得令人鼓舞的结果,目前试验范围巳扩大至年幼的SMA I 型和 II 型患者。此外,以口服的小分子药物的临床试验,包括Risdiplam(R07034067)和Branaplam(RG7916),也正在积极进行,这类药物利用调控SMN2基因剪接,从而增加正常SMN蛋白。

其它仍在早期人体临床试验阶段的研究药物,包括肌肉增强疗法,如 Tirasemtiv (它是一种肌钙蛋白激活剂,可以减缓肌钙蛋白复合物释放钙,从而增强肌肉收缩) 和 SRK-015 (它是一种 Myostatin 肌肉生长抑制素, 活化选择性抑制剂,实验证明它能促进小鼠肌肉细胞的分化)。

脊髓肌肉萎缩症给家人的指引

脊髓肌肉萎缩症孩子的诊断测试和照顾

参考/资源

  1. D’Amico et al., “Spinal muscular atrophy.” Orphanet Journal of Rare Diseases V6 (2011): 71
  2. “About SMA,” Cure SMA, accessed August 9, 2019, http://www.curesma.org/sma/about-sma/
  3. “The Genetics of Spinal Muscular Atrophy,” Cure SMA, published in 2009, https://www.curesma.org/wp-content/uploads/2019/07/genetics-of-sma.pdf
  4. “About SMA,” SMA Europe, accessed August 9, 2019, https://www.sma-europe.eu/essentials/
  5. MA Lorson and CL Lorson, “SMN-inducing compounds for the treatment of spinal muscular atrophy,” Future Medical Chemistry V4, 16 (2012): 2067-2084
    Author manuscript, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3589915/pdf/nihms437880.pdf
  6. “Standards of Care for Spinal Muscular Atrophy,” Treat-NMD, last modified 2014, https://www.hksnmd.org/wp-content/uploads/2018/12/spinal-muscular-atrophy-care-booklet-2014-en-1.pdf